Forschergruppe Biochemische Toxikologie

Die Forschergruppe, in der Wissenschaftler aus dem Institut für Physiologische Chemie und dem Institut für Toxikologie zusammenarbeiten, wird seit 1993 gefördert. Es ist das Ziel der Projekte, molekulare Grundlagen der Tumorpromotorwirkung bei der Hepatokarzinogenese aufzuklären. Als Tumorpromotoren stehen Dioxine im Vordergrund, da ihre Wirkung wahrscheinlich von der Interaktion dieser Stoffe mit dem viel bearbeiteten Ah- oder Dioxinrezeptor (AhR) ausgehen. Der AhR kommt in den meisten Geweben von Vertebraten vor und bildet mit seinem Partnerprotein Arnt, dem Hypoxie-induzierbaren Faktor HIF-1 und den Entwicklungsgenen von Drosophila PER und SIM eine Untergruppe der Helix-Loop-Helix-Transkriptionsfaktoren. Er steuert die Genexpression von Enzymen des Fremdstoffmetabolismus und von Proteinen, die an der Kontrolle von Wachstum und Differenzierung beteiligt sind (beim Menschen z. B. Plasminogenaktivator-Inhibitor-2, Interleukin-1ß etc.). Die physiologische Funktion des AhR sowie die Mechanismen von toxischen Reaktionen, die nach Dauerstimulation des AhR durch Dioxine beobachtet werden, sind noch unbekannt. Die Aktivierung des latent im Zytosol vorliegenden AhR zeigt Ähnlichkeit mit der Aktivierung von Steroidhormon-Rezeptoren. Wie der Glucocorticoid-Rezeptor liegt der AhR im Zytosol als Komplex mit 2 Hitzeschockproteinen (HSP90) vor. Nach Ligandenbindung werden die HSP90 freigesetzt, es erfolgt die Translokation des AhR in den Zellkern und die Bindung an DNA als Komplex mit dem Partnerprotein Arnt.

Die Untersuchungen werden in Initiations/Promotionsmodellen der Hepatokarzinogenese in vivo und in Zellkulturen durchgeführt. In der Leber in vivo werden mutmaßlich präneoplastische Hepatozyten aufgrund ihrer Enzymveränderungen identifiziert und ihre klonale Expansion durch computergestützte Bildanalyse quantifiziert. In Zusammenarbeit mit Prof. S. Moolgavkar (Seattle, USA) wird die Proliferation dieser Zellen mathematisch modelliert. Es zeigte sich bereits, daß die Tumorpromotion durch eine moderate Erhöhung der DNA-Synthese und eine erhebliche Hemmung des Apotose-Index der präneoplastischen Hepatozyten zustande kommt. Es wurden auch zelluläre Modelle (Hepatozyten und epitheliale Leberzellen) charakterisiert, in denen eine Modulation der DNA-Synthese durch Dioxine (z. B. durch Aufhebung der Zellkontakthemmung) sowie eine Inhibierung der Apoptose nachweisbar ist. Mit diesen Modellen wird mit molekularbiologischen Methoden die Interaktion des aktivierten AhR mit Signalketten der Wachstumskontrolle untersucht.

Im folgenden sind die Forschungsprogramme bzw. -ergebnisse der Teilprojekte zusammengestellt.

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